Prevenzione Secondaria dell'Ictus Ischemico

Schema scelta anticoagulante nell'ictus da FA →

Il 90% delle recidive dipende da fattori di rischio modificabili: correggerli tutti insieme ridurrebbe le recidive dell'80%

Per TUTTI, qualunque sia l'eziologia: stile di vita corretto + controllo dei fattori di rischio + terapia antitrombotica. Il rischio di recidiva è più alto in fibrillazione atriale e stenosi carotidea

Premessa Epidemiologica

Recidiva annuale scesa da 8,7% (anni '60) a 5,0% (anni 2000) grazie a terapia antipertensiva e antiaggregante
90,5% delle recidive è attribuibile a fattori di rischio modificabili (Global Burden of Disease)
Non modificabili: età, sesso, etnia, familiarità. Possibilmente modificabili: malattie genetiche (anemia falciforme, Fabry)
Modificabili consolidati: ipertensione, sindrome cardio-renale-metabolica, diabete e insulino-resistenza, obesità, malattia renale cronica, cardiopatie (FA, valvulopatie, IMA recente, cardiomiopatia/scompenso, endocardite, PFO e aneurisma del setto), dislipidemia, fumo, stenosi carotidea, TIA, sedentarietà, stati protrombotici (sindrome da antifosfolipidi, neoplasia), alcol, sostanze (cocaina, droghe EV)
Meno consolidati: emicrania, apnee notturne, TPSV, ateroma aortico, cardiopatia atriale, infezioni (SARS-CoV-2, VZV, influenza), infiammazione

Eziologia: la Domanda Giusta

Non "perché è avvenuto l'ictus?" ma "qual è il meccanismo più probabile con cui potrebbe ripetersi?". Il work-up è guidato da anamnesi e imaging: non sempre "the more the better", e un'anomalia trovata non implica di per sé un nesso causale, vista l'eterogeneità eziologica.

TOAST (1993, causale): criptogenico 35%, cardioembolico 27%, malattia dei piccoli vasi 23%, aterosclerosi dei grossi vasi 13%, altre cause 2%
CCS (2007) causale e fenotipica, con diagnostica minima richiesta (TC/RM, ECG, ecocardiogramma, imaging vasi extra/intracranici); ASCO (2009) fenotipica, assegna un livello di probabilità a ogni causa e descrive fenotipi multipli
Le cause possono coesistere e variano con età, sesso ed etnia; il loro peso cambia nel tempo (rischio precoce, intermedio, a lungo termine) e vanno considerati i fattori trigger

ISPS25: Causalità Definita, Probabile, Possibile

Cardioembolico. Definita: trombo intracardiaco. Probabile: FA/flutter (anamnestica, ECG o device entro 12 mesi con episodio più lungo ≥ 24h), STEMI entro 4 settimane, FE < 30%, endocardite infettiva o non infettiva, PFO con PASCAL probabile, tumore cardiaco sinistro. Possibile: stenosi mitralica severa, FA/flutter con episodio più lungo < 24h, PFO con PASCAL possibile, aneurisma o non compattazione del ventricolo sinistro
Aterosclerosi dei grossi vasi (infarto nel territorio dell'arteria). Definita: placca con trombo endoluminale. Probabile: ateroma dell'aorta ascendente ≥ 4 mm, emorragia intraplacca, enhancement eccentrico di parete (vasi intracranici), stenosi 50-99% dell'arteria corrispondente. Possibile: ateroma aortico ulcerato o protrudente, placca ulcerata non stenosante
Malattia dei piccoli vasi. Probabile: infarto lacunare + almeno un fattore di rischio + marker di malattia dei piccoli vasi (lacune pregresse, leucoaraiosi moderata-severa, microbleed sottocorticali). Possibile: stesso quadro senza marker all'imaging
Altre cause determinate. Neoplasia: definita se cancro attivo + ictus indeterminato + endocardite marantica; probabile se D-dimero ≥ 2,5 mg/dL, segno dei 3 territori o TEV concomitante. Ipercoagulabilità: sindrome da antifosfolipidi nota o nuova (probabile). Genetiche: infarto lacunare con CADASIL, CARASIL, COL4A1, falcemia o Fabry (definita). Vasculopatie non aterosclerotiche: RCVS, infarto venoso, moyamoya, vasculite, carotid web con trombo, dissezione acuta/subacuta (definite); carotid web senza trombo (probabile). Iatrogene/da sostanze: tossicologico positivo per cocaina o metamfetamina, ictus entro 24h da procedura vascolare, cardiaca o neurochirurgica (probabile)

Work-up minimo	Prima linea (tutti)	Seconda linea (causa indeterminata)
Laboratorio	Emocromo, chimica, coagulazione, D-dimero, lipidi, HbA1c, tossicologico; HIV e sifilide se indicati	Anticorpi antifosfolipidi (aCL, LAC, anti-β2GP1) se < 60 anni, PTT allungato o sospetto clinico
Encefalo	TC o RM (RM se l'infarto non è visibile alla TC)	–
Vasi	Angio-TC o angio-RM dall'arco aortico al vertice	Angio-RM con soppressione del grasso se sospetta dissezione; RM di parete o della placca in casi selezionati
Cuore	Ecocardiogramma transtoracico con bubble test; ECG 12 derivazioni e telemetria ≥ 24h	Transesofageo con bubble se < 60 anni; monitoraggio prolungato del ritmo (se ≥ 40 anni); RM/TC cardiaca selezionate
Neoplasia	Screening oncologico per età e rischio	TC torace-addome-pelvi se sintomi B, D-dimero ≥ 2,5 mg/dL, segno dei 3 territori o recidiva indeterminata
Genetica	–	Counseling se ictus lacunare con sospetto genetico; Fabry se < 50 anni con IRC, cardiomiopatia, acroparestesie, angiocheratomi, segno del pulvinar o dolicoectasia basilare; elettroforesi Hb se anemia microcitica inspiegata

ESUS 2.0

Diagnosi di esclusione dopo work-up di prima e seconda linea negativo. Se emerge una causa il paziente viene riclassificato: "PFO-associato" (PASCAL definito/probabile/possibile), "FA-associato" (FA entro 12 mesi di monitoraggio prolungato), mixoma/fibroelastoma, neoplasia occulta, sindrome da antifosfolipidi, dissezione, malattia genetica
Marker di rischio tromboembolico nell'ESUS: placca aortica o carotidea non stenosante (infiammazione, neovascolarizzazione, core necrotico, emorragia intraplacca, cappuccio fibroso); neoplasia (tipo e stadio, DIC, microemboli bilaterali, vegetazioni non batteriche); ventricolo sinistro (cicatrice/aneurisma, trombo, ecocontrasto spontaneo, non compattazione, FE); atrio sinistro (burden e timing di AHRE/SCAF, dimensioni atriali, cor triatriatum); PFO (entità dello shunt, aneurisma del setto, RoPE, TEV recente); valvole (mitrale mixomatosa, calcificazioni massive)
Terapia: antiaggregante singolo a lungo termine; i DOAC non sono superiori (NAVIGATE-ESUS, RE-SPECT ESUS)

Trattare il Meccanismo: Sintesi

Stenosi carotidea sintomatica > 70%: CEA o stenting; > 50%: in pazienti selezionati, appena stabile ed entro 2 settimane. CEA preferita allo stenting soprattutto > 70 anni. Peri-CEA: aspirina in monoterapia prima e dopo; post-stenting: DAPT (aspirina + clopidogrel) per almeno 30 giorni. Stenosi < 50% o malattia vertebrale: monoterapia antiaggregante (nessun dato a favore della rivascolarizzazione vertebrale)
Stenosi intracranica (ICAD): DAPT aspirina + clopidogrel per 90 giorni, poi monoterapia
Ictus/TIA non cardioembolico: aspirina + clopidogrel per 3 settimane nell'ictus minore e nel TIA ad alto rischio, poi monoterapia (o aspirina + dipiridamolo). Piccoli vasi: aspirina in monoterapia a lungo termine (alternative clopidogrel, aspirina-dipiridamolo) e ottimizzazione di PA, glicemia e lipidi
Fibrillazione atriale / flutter: DOAC prima linea, AVK seconda linea; chiusura dell'auricola se anticoagulazione indicata ma non tollerata (selezione in ambito neuro-cardiologico)
Valvole: stenosi mitralica moderata-severa → AVK (INR 2-3); protesi meccanica → AVK (INR 2,5-3,5); bioprotesi mitralica → AVK (INR 2-3) per 3 mesi poi antiaggregante; bioprotesi aortica → antiaggregante
Cardiomiopatia: con trombo intracardiaco → AVK (INR 2-3) per 3-6 mesi; senza trombo → antiaggregante preferito all'anticoagulante. Altre fonti cardioemboliche ad alto rischio → DOAC
PFO: chiusura percutanea + antiaggregante se < 60 anni con shunt moderato-ampio o aneurisma del setto
Stato protrombotico: DOAC o warfarin (nella sindrome da antifosfolipidi ad alto rischio: warfarin)
Altre cause determinate (dissezione cervicale, trombosi venosa, sostanze, ereditarie): trattamento specifico oltre alle misure generali

Antitrombotico	Dose	Gravidanza	Allattamento
Aspirina	100 mg	Sicura	Utilizzabile: dosi minime nel latte
Clopidogrel	75 mg	Sicuro, sospendere 7 giorni prima di epidurale	Valutare rischio-beneficio: basso rischio per il bambino
Enoxaparina	1 mg/kg × 2	Sicura	Utilizzabile: dosi minime nel latte
Eparina non frazionata	5000 U × 2	Sicura	Non passa nel latte
Dabigatran / anti-Xa	–	Non applicabili	Dati insufficienti
Fondaparinux	per peso	Passa la placenta in piccola quantità	Uso accettabile
Ticagrelor	90 mg × 2	Passa la placenta, sospendere 5 giorni prima	Nessun dato, presenza minima nel latte (99% legato a proteine)
Prasugrel	5-10 mg	Sospendere 10 giorni prima	Nessun dato: cautela
Warfarin	5 mg	Teratogeno nel primo trimestre	Sicuro: non eliminato nel latte

Antiaggregazione: Quale Schema e per Quanto

DAPT aspirina + clopidogrel da iniziare entro 72h dall'evento e proseguire per 21 giorni nell'ictus minore (NIHSS ≤ 3 con clopidogrel, CHANCE/POINT; ≤ 5 con ticagrelor, THALES) o nel TIA ad alto rischio (ABCD2 ≥ 4) presumibilmente non cardioembolici; poi monoterapia. Carico: aspirina 162-325 mg + clopidogrel 300 mg il giorno 1, poi aspirina 162-325 mg + clopidogrel 75 mg fino al giorno 7, aspirina 75-81 mg + clopidogrel 75 mg fino al giorno 21, poi clopidogrel 75 mg. Alternativa senza DAPT: aspirina 300-325 mg per 14 giorni + dipiridamolo a rilascio modificato 200 mg (1/die la prima settimana, poi 2/die), poi aspirina 75 mg + dipiridamolo 200 mg × 2
Rapporto beneficio/rischio vs aspirina (network meta-analisi): ticagrelor + aspirina 21 giorni recidiva OR 0,55 ma sanguinamenti maggiori OR 1,80; clopidogrel + aspirina 21 giorni recidiva OR 0,68 con sanguinamenti OR 1,05 (il miglior compromesso). Riduzione delle recidive: ticagrelor −34%, clopidogrel −30%, DAPT < 30 giorni −33%, DAPT 90 giorni −28% ma con più emorragie: la DAPT breve è la regola
Dopo trombolisi (TAPIS, Lancet 2026): ticagrelor 180 mg + aspirina 100 mg entro 24h dalla trombolisi, poi ticagrelor 90 mg × 2 + aspirina per 7 giorni, in 1382 pazienti con NIHSS 4-10 senza trombectomia né FA: mRS 0-1 a 90 giorni 68,7% vs 62% (RR 1,11), emorragia sintomatica 0,9% vs 0,7%. Generalizzabilità limitata: popolazione cinese con alta prevalenza di alleli CYP2C19 a perdita di funzione e meccanismo prevalentemente aterosclerotico

Forame Ovale Pervio

Chiusura percutanea + antiaggregante se 18-60 anni, mRS < 2 e ictus (non TIA) senza altra causa evidente: raccomandazione forte, evidenza alta; con PASCAL probabile o possibile forte, evidenza moderata; se PASCAL "improbabile" debole contro salvo alta probabilità clinica di causalità; < 18 o > 60 anni nessuna raccomandazione evidence-based (solo consenso)
Caratteristiche anatomiche "ad alto rischio" (TEE): le due che entrano in PASCAL ed ESO 2024 sono lo shunt ampio (> 20 microbolle in atrio sinistro al TEE, > 10 HITS al Doppler transcranico) e l'aneurisma del setto interatriale (escursione > 10 mm). Altre misure usate nei trial e negli score, con soglie diverse da fonte a fonte: altezza del PFO ≥ 2 mm (separazione massima fra septum primum e secundum in Valsalva: criterio di DEFENSE-PFO, insieme ad aneurisma ≥ 15 mm e ipermobilità ≥ 10 mm); tunnel lungo ≥ 10 mm (sovrapposizione fra i due setti), setto ipermobile, valvola di Eustachio prominente o rete di Chiari, shunt ampio in Valsalva e angolo basso con la cava inferiore (score di Nakayama 2019: 1 punto ciascuno, ≥ 2 punti sensibilità 91% e specificità 80% per l'ictus criptogenico; studio retrospettivo, non validato come predittore di recidiva)
Elementi clinici che orientano alla chiusura: assenza di fattori di rischio vascolari e di indicazione all'anticoagulazione, recidiva in corso di terapia medica. Dopo la chiusura: antiaggregante (in DEFENSE-PFO doppia antiaggregazione per almeno 6 mesi); anticoagulazione a lungo termine non raccomandata salvo altra indicazione
Evidenze: analisi pooled SCOPE dei 6 trial (3740 pazienti, Kent JAMA 2021): ictus 0,47%/anno con chiusura vs 1,09% con terapia medica (HR 0,41); per categoria PASCAL HR 1,14 se improbabile, 0,38 se possibile, 0,10 se probabile; la FA oltre i 45 giorni aumenta del 4,4% negli improbabili e dello 0,65% nei probabili. Analisi di beneficio netto (JAMA Neurol 2026): nei PASCAL improbabili nessuna riduzione degli ictus e più FA tardiva. DEFENSE-PFO (Lee, JACC 2018; 120 pazienti con PFO ad alto rischio): endpoint primario 0% vs 12,9% a 2 anni, NNT 10; trial interrotto precocemente, 2 centri. Oltre i 60 anni nessun RCT concluso (CLOSE-2 e STOP in corso); le meta-analisi osservazionali vanno nella stessa direzione ma con rischio di bias di selezione. Chiusura vs anticoagulante: solo il confronto non prespecificato di CLOSE (meno sanguinamenti maggiori con la chiusura)

Aterosclerosi Intracranica (ICAD)

Recidiva del 12-23% nonostante terapia medica aggressiva. Meccanismi: compromissione emodinamica, embolia arteria-arteria da placca rotta, trombosi in situ con occlusione di grosso vaso, malattia ateromasica di branca (infarto perforante)
Stenosi 70-99% sintomatica recente: DAPT aspirina + clopidogrel per 3 mesi, poi aspirina a lungo termine; ictus minore acuto con stenosi > 30%: DAPT aspirina + ticagrelor per 30 giorni, poi aspirina; stenosi 50-99% non recente: aspirina 325 mg (il cilostazolo come alternativa/aggiunta, riduce la progressione ma con evidenza incerta)
Sempre: PAS < 140 mmHg, statina ad alta potenza, controllo dei fattori di rischio
Stenting per stenosi sintomatica 70-99% solo in pazienti selezionati: recidiva in corso di terapia medica, età più bassa e diabete, circolo posteriore, pattern multi-infartuale o border zone (interno o corticale), emodinamica compromessa. Il beneficio dello stenting è massimo nel meccanismo emodinamico (++++) e intermedio nell'embolico (++); la terapia medica vince nell'infarto perforante isolato (++++) ed è incerta nella trombosi in situ con occlusione

Aterosclerosi Extracranica e Rivascolarizzazione Carotidea

Tutti: terapia medica intensiva (antiaggregante, statina ad alta potenza, controllo pressorio). DAPT aspirina + clopidogrel nella stenosi > 50% sintomatica riduce l'embolizzazione: utile nel preoperatorio (curve di recidiva precoce nettamente separate con ≥ 50% di stenosi)
Stenosi severa (70-99%) sintomatica: rivascolarizzazione tra 2 giorni e 2 settimane (meglio entro 7 giorni) dall'evento nel minor stroke/TIA; stenosi 50-99% sintomatica con chirurgia appropriata: endoarteriectomia precoce entro 2 settimane forte, evidenza alta. NNT ≈ 6 per stenosi 70-99%, ≈ 22 per 50-69%
CEA o stenting? < 70 anni entrambi; ≥ 70 anni CEA. Stenting preferibile per condizioni anatomiche (pregressa radioterapia del collo, restenosi dopo CEA, occlusione controlaterale, lesione alta) o mediche che aumentano il rischio chirurgico (IMA recente, pneumopatia severa, scompenso). Stenosi moderata: decidere su età, sesso e comorbidità
Stenosi vertebrale e carotidea non rivascolarizzata: monoterapia antiaggregante; dopo stenting DAPT per almeno 30 giorni poi monoterapia; dopo CEA monoterapia
Placca vulnerabile all'imaging: cappuccio fibroso sottile, grande core lipidico, emorragia intraplacca (TC, RM, eco), ulcerazione di superficie (anche con microbolle), infiammazione e microcalcificazioni (PET): elementi che pesano nella decisione nelle stenosi moderate

TIA ad alto rischio / ictus minore recente	Schema DAPT	Schema aspirina + dipiridamolo
Stenosi 0-49% CEA/CAS non indicate	G1: ASA 162-325 + clopidogrel 300 · G2-7: ASA 162-325 + clopidogrel 75 · G8-21: ASA 75-81 + clopidogrel 75 · dal G22: clopidogrel 75	G1-7: ASA 300-325 + dipiridamolo MR 200 × 1 · G8-14: ASA 300-325 + dipiridamolo 200 × 2 · dal G15: ASA 75 + dipiridamolo 200 × 2
Stenosi 50-99% CEA/CAS non previste	Come sopra (DAPT 21 giorni poi clopidogrel 75)	G1-14: ASA 300-325 + dipiridamolo 200 × 2 · dal G15: ASA 75-81 + dipiridamolo 200 × 2
Stenosi 50-99% CEA precoce programmata	G1: ASA 300-325 + clopidogrel 75 · dal G2 fino alla CEA: ASA 75-81 + clopidogrel 75 · dal G1 post-CEA: clopidogrel 75	G1-14: ASA 300-325 + dipiridamolo 200 × 2 · dal G15: ASA 75-81 + dipiridamolo 200 × 2

Dissezioni Cervicali

Fase acuta della dissezione extracranica: anticoagulante o antiaggregante, entrambi accettabili forte, evidenza moderata; intracranica: antiaggregante (rischio di ESA)
Algoritmo: rischio emorragico elevato (emorragia extracranica, estensione intradurale, infarto esteso, trasformazione emorragica) → monoterapia antiaggregante se sicura. Rischio non elevato con caratteristiche radiologiche ad alto rischio (trombo endoluminale, dissezione occlusiva) → anticoagulazione parenterale poi orale se rischio emorragico basso, DAPT con carico per 21-90 giorni poi monoterapia se moderato. Senza caratteristiche ad alto rischio → DAPT 21-90 giorni poi monoterapia se rischio basso, monoterapia se moderato
Durata 6-12 mesi, modulata su ricanalizzazione, recidiva clinica ed evoluzione pseudoaneurismatica
Stent solo in sottogruppi: recidiva clinica, stenosi severa residua, aneurisma dissecante; per stenosi residua o aneurisma dissecante in fase post-acuta nessuna raccomandazione possibile evidenza molto bassa

Ateroma dell'Arco Aortico

Ictus/TIA con ateroma dell'arco: antiaggregante Classe I, livello A
ARCH trial: aspirina 75-150 mg + clopidogrel vs warfarin nell'embolia cerebrale o periferica da placca aortica ≥ 4 mm: nessuna differenza significativa sull'endpoint composito (RR −24%) né sugli eventi emorragici, ma più morti vascolari con l'AVK; terminato precocemente per lento reclutamento

Malattia dei Piccoli Vasi (ictus lacunare)

Fase acuta: antiaggregante il prima possibile (consenso 12/12); nessuna combinazione dimostrata superiore alla monoterapia evidenza molto bassa; il cilostazolo in acuto non riduce gli eventi a 14 giorni (log-rank p = 0,80) evidenza bassa
Lungo termine: monoterapia con aspirina o clopidogrel da 2-4 settimane dopo l'esordio debole a favore, evidenza moderata; terapia antipertensiva per prevenire recidive e MACE forte, evidenza bassa; ipolipemizzanti evidenza bassa, stile di vita evidenza molto bassa
Cilostazolo + clopidogrel/aspirina efficace in fase subacuta e cronica; il cilostazolo (come l'isosorbide mononitrato, LACI-2) riduce l'incidenza di deficit cognitivo

Ictus Criptogenico ed ESUS: Terapia

Monoterapia antiaggregante (aspirina); monitoraggio prolungato del ritmo per cercare la FA ESC 2024: I, B; anticoagulazione senza FA documentata non raccomandata III, A: meta-analisi di NAVIGATE-ESUS, RE-SPECT ESUS, ATTICUS e ARCADIA RR 1,11 (0,87-1,42) a favore dell'antiaggregante
Neoplasia e ictus criptogenico (sottoanalisi ARCADIA, 137 pazienti con cardiopatia atriale): apixaban vs aspirina, eventi ischemici o emorragici maggiori 13,1% vs 21,1% (HR 0,61, non significativo, studio sottodimensionato); TVP/EP sintomatica 1,6% vs 7,9%; nessuna emorragia intracranica sintomatica con apixaban. Un beneficio clinicamente rilevante dell'anticoagulante non può essere escluso

Ictus Cardioembolico da Fibrillazione Atriale

DOAC preferiti agli AVK ESC: I, A tranne protesi meccanica e stenosi mitralica moderata-severa (warfarin, INR 2-3 I, B). Protesi meccanica mitralica o aortica: warfarin INR 2,5-3,5 + aspirina; valvulopatia non reumatica e bioprotesi: antiaggregante; trombo in ventricolo/atrio sinistro: warfarin per almeno 3 mesi
Quale DOAC: nessun confronto testa a testa e nessuna preferenza tra molecole, ma meglio il dosaggio pieno quando non ci sono criteri di riduzione ("no evidence of difference is not evidence of no difference")
Chiusura dell'auricola (LAAO): se controindicazione assoluta all'anticoagulazione per alto rischio emorragico, o se recidiva in corso di anticoagulazione orale (STR-OAC LAAO) AHA/ASA 2b, B-R. Amulet e Watchman equivalenti a 18 mesi. CHAMPION-AF (NEJM 2026, 3000 pazienti candidabili ad anticoagulazione): chiusura non inferiore ai DOAC per morte cardiovascolare/ictus/embolia (5,7% vs 4,8%, HR 1,20) e superiore per sanguinamenti non procedurali (10,9% vs 19,0%, HR 0,55); ictus numericamente più frequenti con il device (3,6% vs 2,5%, HR 1,46)
Ablazione transcatetere (STABLED, JAMA Neurol 2026): 249 pazienti con FA non valvolare e ictus ≤ 6 mesi, edoxaban ± ablazione: nessuna differenza sull'endpoint composito (4,9 vs 5,6 per 100 persone-anno, HR 1,11). L'ablazione non sostituisce l'anticoagulazione

Quando Iniziare l'Anticoagulante dopo l'Ictus

Il dilemma: rischio di recidiva ischemica entro 2 settimane 1,6-10%, recidiva radiologica alla DWI a 7 giorni nel 40%; l'80% delle emorragie sintomatiche e delle recidive avviene entro 2-3 giorni. Il rischio emorragico ha mediana di latenza 7 giorni (2,4%), quello ischemico 17 giorni (2,8%)
Strategia più usata: aspirina in acuto, poi anticoagulazione tra 2 e 14 giorni (AHA/ASA 2021: tra 2 e 14 giorni 2a, B-NR; dati osservazionali: avvio a 4-14 giorni vs < 4 giorni HR 0,53 per l'esito composito a 90 giorni)
Regola 1-3-6-12 (ESC/EHRA, da esclusione dell'emorragia): TIA 1 giorno; ictus lieve (NIHSS < 8) 3 giorni; moderato (NIHSS 8-16) 6 giorni dopo esclusione della trasformazione emorragica; grave (NIHSS > 16) 12 giorni; con trasformazione emorragica 3-28 giorni documentandone la riduzione; aspirina fino all'avvio del DOAC
Regola 1-2-3-4 (Kimura, Stroke 2022; SAMURAI-NVAF, RELAXED, RAF, RAF-NOAC, CROMIS-2): TIA 1 giorno, lieve (NIHSS < 8) 2, moderato (8-15) 3, grave (> 15) 4 giorni, con TC/RM il giorno stesso dell'avvio nei moderati-gravi: maggiore efficacia e simile sicurezza nella popolazione giapponese, validata su registri europei
Criterio ESO per dimensione dell'infarto: piccolo (≤ 1,5 cm) e ictus lieve → giorno 3-4; moderato (ramo corticale superficiale di ACM/ACP/ACA o ramo profondo ACM, border zone interna) → giorno 7; esteso (intero territorio di ACM/ACP/ACA, 2 rami superficiali, superficiale + profondo, > 1 territorio; posteriore ≥ 1,5 cm in tronco o cervelletto) → oltre il giorno 14
I trial randomizzati di avvio precoce (tabella sotto) hanno mostrato che iniziare il DOAC entro 48h-4 giorni è sicuro: nessun eccesso di emorragie intracraniche sintomatiche e tendenza a meno recidive ischemiche. Le regole sopra restano il riferimento per l'approccio più prudente (es. infarti estesi, trasformazione emorragica)
CATALYST (Lancet 2025): meta-analisi su dati individuali di TIMING (n = 886, ≤ 4 vs 5-10 giorni), ELAN (n = 754 ictus moderati, ≤ 2 vs 6-7 giorni), OPTIMAS (n = 3621, ≤ 4 vs 7-14 giorni) e START (n = 180, giorno 3 vs 6-14): avvio precoce (≤ 4 giorni) vs tardivo (≥ 5) → recidiva ischemica/emorragia intracranica sintomatica/ictus non classificato a 30 giorni 2,12% vs 3,02%, OR 0,70 (0,50-0,98); recidiva ischemica 1,68% vs 2,55% (OR 0,66), emorragia intracranica sintomatica 0,45% vs 0,40% (OR 1,12); a 90 giorni vantaggio del precoce non significativo; nessuna differenza per sottogruppi (NIHSS 0-4 / 5-10 / 11-15 / ≥ 16, riperfusione, anticoagulazione pregressa, sesso, età ≤ / > 75)

Trial	Precoce vs tardivo	Esito primario	Risultato
TIMING Circulation 2022, Svezia, n = 888	NOAC ≤ 4 giorni vs 5-10 giorni	Recidiva ischemica, emorragia intracranica sintomatica, morte a 90 giorni	6,9% vs 8,7%, differenza −1,8% (IC −5,3 / +1,7): non inferiorità dimostrata; nessuna emorragia intracranica sintomatica in entrambi i bracci; interrotto per lento reclutamento
ELAN NEJM 2023, n = 2013	Per dimensione dell'infarto (criterio ESO): precoce = ≤ 48h se minore/moderato, giorno 6-7 se esteso; tardivo = giorno 3-4 / 6-7 / 12-14	Recidiva ischemica, embolia sistemica, sanguinamento extracranico maggiore, emorragia intracranica sintomatica, morte vascolare a 30 giorni	2,9% vs 4,1%, differenza −1,2% (IC −2,8 / +0,5); recidiva ischemica 1,4% vs 2,5%; emorragia intracranica sintomatica 0,2% in entrambi; a 90 giorni 3,7% vs 5,6%
OPTIMAS Lancet 2024, Regno Unito, n = 3648	DOAC ≤ 4 giorni vs 7-14 giorni; inclusi trasformazione emorragica e trombolisi/trombectomia	Recidiva ischemica, emorragia intracranica sintomatica, ictus non classificabile, embolia sistemica a 90 giorni	3,3% vs 3,3%, differenza 0,0% (IC −1,1 / +1,2): non inferiorità dimostrata (margine 2%); emorragia intracranica sintomatica 0,6% vs 0,7%

Avvio Precoce: Che Cosa Insegnano i Trial

ELAN nel dettaglio: lesione piccola < 1,5 cm, media (rami corticali di ACM, ACA, ACP), grande (territorio completo, tronco o cervelletto > 1,5 cm), classificate da laboratorio centrale; esclusi i pazienti già anticoagulati. Per dimensione della lesione la sopravvivenza libera da eventi peggiora dalle piccole alle grandi, ma gli esiti ischemici non differiscono (p = 0,38) e quelli emorragici tendono a essere più frequenti nelle medie-grandi (p = 0,11)
ELAN, beneficio clinico netto (Polymeris, JAMA Netw Open 2025): a 30 giorni recidiva ischemica 1,4% vs 2,5%, embolia 0,4% vs 0,9%, emorragia intracranica sintomatica 0,2% in entrambi; NNT 58 a 30 giorni e 47 a 90 giorni, previene 2 eventi ogni 100 pazienti; nessun effetto della dimensione della lesione, analisi invariata includendo i sanguinamenti minori; limiti: pochi eventi, mortalità non valutata
OPTIMAS per volume dell'infarto: avvio precoce sicuro e non inferiore a qualunque volume (da 0 a > 150 mL); nessuna evidenza che l'anticoagulazione vada rinviata oltre 4 giorni in base alla dimensione
Meta-analisi Palaiodimou (Eur Stroke J 2024): esito composito (recidiva, emorragia intracranica, mortalità) RR 0,74 a favore del precoce (solo RCT 0,72); recidiva ischemica RR 0,64, emorragia intracranica RR 0,98, sanguinamenti maggiori RR 0,78, mortalità RR 0,94; nessuna differenza per età, sesso, CHA2DS2-VASc, HAS-BLED, rivascolarizzazione, infarti piccoli né per cut-off a 7 giorni; attenzione al bias: NIHSS all'ingresso più basso nel gruppo precoce (−3,1 punti)
Aree grigie: ictus grave (nessun effetto dimostrato dell'avvio precoce); trasformazione emorragica (nessun effetto, ma esito peggiore a 90 giorni); infarti silenti alla RM (sottostudio ELAN): con infarti cerebrali silenti recidiva 0,9% precoce vs 4,2% tardivo (aOR 0,22), senza infarti silenti 2,1% vs 2,1% (aOR 0,97) → anticipare quando ci sono lesioni silenti

Messaggio: il timing ottimale va scelto caso per caso. L'aderenza rigida alle regole è una semplificazione: pesano rischio di sanguinamento, dimensione della lesione, trasformazione emorragica, comorbidità e co-medicazioni da correggere.

In Quale Paziente Anticipare? Oltre la Gravità dell'Ictus

La decisione è una competizione tra rischio di recidiva precoce e di trasformazione emorragica: contano gravità clinica e dimensione della lesione ma anche tipo di FA (burden e durata del singolo episodio), eziologia (l'ictus in FA non è sempre cardioembolico), condizione clinica pregressa e terapia acuta "aggressiva" (trombolisi/trombectomia), controllo pressorio, necessità di antiaggregante o di chirurgia. CHA2DS2-VASc e HAS-BLED non aiutano in questa scelta
Tipologia di FA rispetto all'ictus: ad alto rischio (episodi frequenti e prolungati prima e dopo l'evento), "neurogenica" (unico episodio al momento dell'ictus) o "bystander" (episodi brevi e sporadici solo dopo). Meta-analisi di 15 studi con monitoraggio continuo (loop recorder, ICD, pacemaker; n = 11.787, età media 74 anni, CHA2DS2-VASc mediano 4,5, 29% con pregresso ictus/TIA): relazione temporale FA-ictus a 30 giorni OR 4,11; associazione con età, pregresso evento cerebrovascolare, durata della FA e CHA2DS2-VASc
AFDAS vs KAF (FA diagnosticata dopo l'ictus vs già nota; Romoli, Neurology 2025, 17 studi osservazionali, 113.365 pazienti): nell'AFDAS recidiva ischemica RR 0,79 (0,66-0,95), mortalità RR 0,84, sanguinamento intracranico RR 0,97; nessuna interazione con anticoagulazione, CHA2DS2-VASc, sesso, durata del follow-up. Ipotesi: burden minore nell'AFDAS, cardiopatia atriale nella KAF

Breakthrough Stroke: Recidiva in Corso di Terapia

In antiaggregante (≈ 30% delle recidive): cercare un'altra causa; prospettiva degli inibitori del FXIa
In anticoagulante orale (≈ 10%): ictus in DOAC circa 1%/anno. Tre scenari: aderenza/dosaggio (scarsa compliance 32%: interruzione inadeguata, sottodosaggio off-label, interazioni farmaco-farmaco e farmaco-cibo); causa concorrente (24%: aterosclerosi dei grossi vasi 60%, piccoli vasi 30%, neoplasia 7%, arco aortico, altre); rischio residuo (44%: morfologia dell'auricola a cactus/cavolfiore, orifizio ampio, angolo ottuso, flusso lento)
Oltre l'aderenza (Romoli, Neurology 2025): interazioni con inibitori del CYP3A4 e competitori della glicoproteina P, co-medicazioni (SSRI, antiepilettici, statine), comorbidità (malattia renale, gastrectomia)
Meta-analisi ictus in DOAC (Romoli, Neurology 2025): passare a warfarin è meno efficace e meno sicuro (recidive, emorragia intracranica, mortalità) rispetto alle strategie basate su DOAC; aggiungere l'antiaggregante al DOAC non dà beneficio né sulle recidive né sulle emorragie; lo switch DOAC → DOAC non cambia recidive ed emorragie, con meccanismo simile o diverso
Real breakthrough: verificare il dosaggio, non aggiungere antiaggregante, valutare burden di FA ed ecocardiogramma transesofageo (eventuale cambio di strategia), chiusura dell'auricola, filtro carotideo
TAIL-SWITCH (114 pazienti con dosaggio plasmatico del DOAC vs 502 in cura standard, stesse caratteristiche tranne pregressa emorragia intracranica e fumo, stessa quota di rivascolarizzazione e mRS): dosaggio dopo la 3ª assunzione (valle 1h prima, picco 3h dopo); valle nel range → mantenere il DOAC; fuori range → cambiare DOAC e ripetere; oltre 2 DOAC fuori range → considerare warfarin o crossover. Nel 20,2% il DOAC è stato cambiato per anticoagulazione insufficiente; a 365 giorni MACE 9,6% vs 13,7% (aHR 0,64, 0,34-1,23, p = 0,18), recidiva 4,4% vs 6,2%, recidiva cardioembolica 1,8% vs 4,8%, sanguinamenti maggiori 1,8% in entrambi; degenza mediana 7 giorni
ATIS-NVAF (Giappone, n = 400, età media 77 anni, randomizzazione a mediana 21 giorni): DOAC/AVK + antiaggregante singolo vs solo anticoagulante nella FA non valvolare in prevenzione secondaria con coesistente aterosclerosi (coronaropatia, arteriopatia periferica, stenosi intracranica o carotidea > 50%, pregresso ictus da grossi o piccoli vasi, il più frequente nel 55%); esito composito a 2 anni (eventi ischemici + sanguinamento maggiore) 17,8% vs 19,6%, HR 1,10 (0,64-1,89, p = 0,64): nessuna differenza significativa

Prospettive: Doppia Inibizione e Inibitori del Fattore XI

Rivaroxaban 2,5 mg × 2 + aspirina 100 mg (sottoanalisi COMPASS, Perera JAMA Neurol 2019): riduzione delle recidive nell'ESUS (HR 0,30) e nel cardioembolico (HR 0,40), trend nei lacunari (HR 0,36), nessuna differenza nell'aterosclerosi dei grossi vasi (HR 0,85). In una coorte prospettica di 1217 pazienti con stenosi intracranica sintomatica la doppia inibizione (rivaroxaban a bassa dose + antiaggregante) si associa a meno recidive (HR aggiustato 0,35): servono RCT
Perché il fattore XI: nell'emostasi da trauma tissutale domina la via estrinseca (fattore tissutale → FVIIa), mentre nella trombosi da rottura di placca il FXIa alimenta il loop di amplificazione della trombina: inibirlo dovrebbe separare antitrombosi ed emostasi. Studi di randomizzazione mendeliana: l'attività del FXI si associa all'ictus ischemico (OR 2,54), soprattutto cardioembolico (OR 4,23), da grossi vasi (OR 2,73) e indeterminato (OR 3,44), non al lacunare (OR 1,19) né all'infarto miocardico (OR 1,01)
Tre classi: piccole molecole orali a breve emivita (asundexian, milvexian); anticorpi monoclonali parenterali a lunga emivita (abelacimab, osocimab, xisomab); oligonucleotidi antisenso sottocute che riducono la sintesi epatica (fesomersen, IONIS-FXI-Rx). Trial: LILAC-TIMI 76, ASTER, MAGNOLIA (abelacimab); OCEANIC-AF (interrotto) e OCEANIC-STROKE (asundexian 50 mg/die); LIBREXIA-AF/STROKE/ACS (milvexian 100 mg × 2 in FA, 25 mg × 2 in ictus e SCA)

OCEANIC-STROKE (asundexian 50 mg/die + antiaggregante vs placebo)	Asundexian	Placebo	HR (IC 95%)
Ictus ischemico (primario)	6,2%	8,4%	0,74 (0,65-0,84)
Tutti gli ictus	6,6%	8,8%	0,74 (0,65-0,84)
Morte CV, IMA o ictus	9,2%	11,1%	0,83 (0,74-0,92)
Ictus disabilitante o fatale (mRS ≥ 3)	2,1%	3,0%	0,69 (0,55-0,87)
Ictus ischemico nei primi 90 giorni	3,0%	3,5%	0,84 (0,69-1,02)
Sanguinamento maggiore ISTH (sicurezza)	1,9%	1,7%	1,10 (0,85-1,44)
Emorragia intracranica sintomatica	–		1,15 (0,74-1,80)
Ictus emorragico	–		0,66 (0,33-1,32)

OCEANIC-STROKE: Lettura dei Risultati

Disegno: 12.327 pazienti in 37 paesi, ictus non cardioembolico (NIHSS ≤ 15) o TIA ad alto rischio (ABCD2 6-7) randomizzati entro 72h su antiaggregante, con almeno uno tra aterosclerosi cerebrovascolare all'imaging, storia di aterosclerosi o infarto non lacunare ≥ 15-20 mm; trattamento da 3 a 31 mesi. Età media 67,6 anni, 33% donne, NIHSS mediano 2, 62,6% in DAPT, 27,4% trombolisi/trombectomia; TOAST: grossi vasi 43%, indeterminato 30%, lacunare 22%
Efficacia: riduzione relativa del 26% dell'ictus ischemico, assoluta 1,9% a 1 anno, NNT 53; gli ictus incidenti sono meno gravi (NIHSS ≥ 8 nel 22,9% vs 30,3%)
Sottogruppi coerenti (interazione p = 0,21 per TOAST): grossi vasi HR 0,82, lacunare HR 0,68, indeterminato HR 0,61; beneficio indipendente da età, sesso, regione, DAPT, NIHSS, trombolisi; maggiore nei randomizzati oltre 48h (HR 0,66), non evidente entro 24h (HR 1,22)
Sicurezza: nessun aumento dei sanguinamenti maggiori, nessun segnale per emorragia intracranica sintomatica o ictus emorragico; nei lacunari nessun effetto su nuovi microbleed e trasformazione emorragica (HR 0,78 e 0,89), senza interazione con la presenza di microbleed al basale
Lezioni di classe: netta riduzione degli eventi emorragici clinicamente rilevanti (HR 0,33); non inferiorità fallita vs apixaban nella FA (OCEANIC-AF, HR 3,79 per ictus/embolia): o il FXI non contribuisce alla trombosi atriale (effetto di classe) o la dose era troppo bassa per inibire la trombina, non valutabile con un test aspecifico come l'aPTT; efficacia dimostrata nell'aterosclerosi intra ed extracranica

Ipertensione Arteriosa

Fase acuta (prime 48-72h): senza rivascolarizzazione e senza comorbidità (scompenso, IMA, dissezione aortica, eclampsia/preeclampsia) tollerare fino a < 220/120 mmHg; dopo trombolisi/trombectomia < 180/105 mmHg
Dopo trombectomia con riperfusione riuscita (HOPE, JAMA Neurol 2026): target personalizzato in base alla riperfusione (PAS 140-160 o 100-140) rispetto a < 180 → mRS 0-2 a 90 giorni 60% vs 47% (differenza assoluta 13,3%)
Prevenzione secondaria: target < 130/80 mmHg; iniziare con combinazione di 2 farmaci (attenzione all'ipotensione in alcuni gruppi); automisurazione o monitoraggio remoto
Prima linea ACE-inibitore o sartano; seconda linea calcio-antagonista o tiazidico
Differenze legate al sesso e terapia ormonale: vedi sezione dedicata sotto

Antipertensivo	Dose iniziale	Dose max (mg)	Titolazione	Gravidanza / allattamento
Labetalolo	200 mg × 3	2400	ogni 2-3 gg	Gravidanza sì; allattamento sicuro (3,6% nel bambino)
Alfa-metildopa	250 mg × 3	3000	ogni 2-3 gg	Gravidanza sì
Amlodipina	5 mg (amlodipina)	10	ogni 5-7 gg	Allattamento sicuro (4,3%)
Clonidina	0,1 mg	0,3	settimanale	Gravidanza sì; allattamento: 7,1% nel latte, può ridurre la lattazione
Idroclorotiazide	12,5-25 mg	50	ogni 3-5 gg	Gravidanza sì; allattamento sicuro (1,2%) ma può ridurre la lattazione
Enalapril	5 mg	40	ogni 5-7 gg	Allattamento sicuro (1,1%); ACE-i/sartani controindicati in gravidanza
Furosemide	10 mg	160	ogni 3-5 gg	Allattamento sicuro, può ridurre la lattazione
Spironolattone	12,5 mg	–	ogni 2-4 sett	Allattamento sicuro (4,3%)
Verapamil	80 mg	360	ogni 5-7 gg	Allattamento sicuro (1%)
Carvedilolo / metoprololo	6,25 × 2 / 12,5 × 2	25-50 / 200	ogni 2-3 gg	Allattamento a basso rischio
Bisoprololo, losartan, valsartan, lisinopril	2,5 / 25 / 20 / 2,5 mg	20 / 100 / 320 / 40	ogni 5-7 gg	Allattamento: dati limitati

Differenze di Sesso e Terapia Ormonale

Perché contano: nelle donne pesano di più complicanze della gravidanza, diabete e FA, menopausa (soprattutto precoce); più spesso sintomi non focali (cefalea, astenia, confusione) con più diagnosi mancate e meno trombolisi; a parità di accesso il beneficio delle terapie è uguale ma statine, antipertensivi e anticoagulanti sono prescritti meno; esiti funzionali peggiori per età più avanzata, disabilità pre-ictus e fattori sociali
Contraccezione: i soli progestinici (iniezione di medrossiprogesterone, IUD al levonorgestrel, impianto di etonogestrel, pillola con drospirenone o noretindrone) non aumentano il rischio di ictus; cerotto, anello vaginale e pillola combinata con ≤ 20 µg di etinilestradiolo lo aumentano lievemente; 30-40 µg con progestinico di prima generazione moderatamente; 30 µg con progestinico di seconda/terza generazione e > 50 µg severamente
In pratica: 1. pillola a basso contenuto di estrogeni · 2. via transdermica · 3. solo progestinico nell'emicrania (con aura, specie se fumatrice)
Terapia ormonale della menopausa (sintomi vasomotori moderati-severi): escludere controindicazioni (carcinoma mammario, epatopatia, pregresso IMA, neoplasia estrogeno-dipendente, TVP, trombofilia); candidata ideale < 60 anni, entro 10 anni dalla menopausa, senza rischio elevato di malattia cardiovascolare, ictus o carcinoma mammario; la via transdermica a bassa dose non aumenta il rischio di ictus rispetto all'alta dose transdermica o all'orale; se controindicata, terapia non ormonale

Diabete e Glicemia

Fase acuta: l'iperglicemia peggiora l'esito indipendentemente da età, gravità e sottotipo; se persiste nelle prime 48-72h aumenta volume dell'infarto, deterioramento neurologico precoce, trasformazione emorragica sintomatica, morte e disabilità. Solo il 23-71% riceve insulina e l'84% non è a target: no sliding scale, sì schema basal-bolus
Target HbA1c < 7% (53 mmol/mol) con farmaci a beneficio cardiovascolare dimostrato
1. Metformina + GLP-1 RA (anche in prevenzione secondaria; semaglutide nell'obesità) · 2. SGLT2-i se scompenso cardiaco o insufficienza renale (eGFR < 45) · 3. Pioglitazone, ma non in scompenso, sovrappeso, neoplasia vescicale o fratture
Diabete o malattia vascolare: ACE-inibitore; diabete tipo 2 con obesità: metformina, chirurgia bariatrica

Dislipidemia

Ictus/TIA: statina ad alta potenza, idealmente alla dose massima. Target LDL < 55 mg/dL e trigliceridi < 130 mg/dL nel rischio molto alto; comunque LDL < 70 mg/dL (1,8 mmol/L) se evidenza di aterosclerosi
Rischio molto alto: almeno 2 eventi maggiori, oppure 1 evento maggiore + almeno 2 tra età ≥ 65, ipertensione, diabete, fumo, scompenso, coronaropatia, LDL ≥ 100 mg/dL in terapia
Scala: 1. statina + ezetimibe · 2. acido bempedoico (anche se la statina non è tollerata) · 3. inibitori di PCSK9 (o inclisiran)
Nell'aterosclerosi intra- ed extracranica un LDL < 55 mg/dL riduce la recidiva del 20%, anche dopo CEA
Miopatia da statine estremamente rara. Interazioni: gli antiepilettici induttori riducono l'efficacia, la ciclosporina ne aumenta l'effetto

Inibizione di PCSK9	Anticorpi monoclonali (alirocumab, evolocumab)	siRNA (inclisiran)
Meccanismo	Bloccano il legame di PCSK9 al recettore LDL (extracellulare)	Blocca la sintesi epatica di PCSK9 (silenziamento genico intracellulare)
Riduzione LDL / Lp(a)	≈ 50-60% / ≈ 25-30%	≈ 50% / ≈ 17-25%
Somministrazione	Sottocute, autosomministrato ogni 2-4 settimane	Sottocute da operatore sanitario: giorno 1, giorno 90, poi ogni 6 mesi
Evidenza di esito	Riduzione dimostrata dei MACE	Trial di esito cardiovascolare in corso
Effetto avverso più comune	Reazione nel sito di iniezione

Statine in gravidanza e allattamento: in gravidanza valutare rischio-beneficio (nessuna evidenza di teratogenicità o di aumento dei difetti maggiori); in allattamento non raccomandate per il possibile effetto sul metabolismo lipidico del lattante.

Stile di Vita

Cessazione del fumo; dieta mediterranea; attività fisica 150 min/settimana di intensità moderata-vigorosa
Obesità/sovrappeso: semaglutide; diabete tipo 2 con obesità: chirurgia bariatrica

Fonti: lezione "Prevenzione secondaria dell'ictus ischemico" (M. Petruzzellis, Stroke Unit Policlinico di Bari, 2026) · TAPIS (Lancet 2026) · OCEANIC-STROKE e OCEANIC-AF · CHAMPION-AF (NEJM 2026) · STABLED (JAMA Neurol 2026) · COMPASS sottoanalisi ictus (Perera, JAMA Neurol 2019) · Kimura, Stroke 2022 (regola 1-2-3-4) · TIMING (Circulation 2022) · ELAN (NEJM 2023) · OPTIMAS (Lancet 2024) · CATALYST (Lancet 2025) · Polymeris, JAMA Netw Open 2025 (ELAN, beneficio clinico netto) · Palaiodimou, Eur Stroke J 2024 · Romoli, Neurology 2025 (AFDAS vs KAF; ictus in DOAC) · TAIL-SWITCH · ATIS-NVAF · ARCH trial · ARCADIA (sottoanalisi neoplasia) · ESC 2024 FA · ESO 2024 PFO (Caso et al., Eur Stroke J) · DEFENSE-PFO (Lee, JACC 2018) · Nakayama, J Am Soc Echocardiogr 2019 (score PFO ad alto rischio) · SCOPE/PASCAL (Kent, JAMA 2021; JAMA Neurol 2026) · ESO 2021 carotide, dissezioni cervicali e ictus lacunare · Adams et al., TOAST, Stroke 1993 · Beh et al., Curr Cardiol Rep 2021 · ISPS25 (nuovo sistema classificativo eziologico, 2025) · Del Brutto et al., JACC 2019;74:786-803 · HOPE trial, JAMA Neurol 2026 · linee guida AHA/ASA 2021 sulla prevenzione secondaria e ESO 2022 sui lipidi.

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